Şehrin merkezinde yer alır. Yapım tarihi kesin olarak bilinmemektedir. M.S.639 yılında Müslümanlar tarafından Diyarbakır feth edilmiş ve kentin en büyük kilisesi olan Mar Toma Kilisesi’nin camiye çevrilmesi ile oluşturulmuştur. Anadolu’nun en eski camilerindendir. Müslümanlar tarafından 5. Harem-i Şerif (Mukaddes Mabed) olarak bilinir. 1091 yılında esaslı bir onarım geçirmiştir. Plan itibariyle Şam Emeviye Cami’nin Anadolu’ya yansıması olarak yorumlanır. Camiye Diyarbakır’da hüküm sürmüş bütün devletler büyük önem vermiş ve onarmışlardır. Büyük Selçuklu Hükümdarı Melikşah, İnal ve Nisanoğulları, Anadolu Selçuklu Hükümdarı Gıyaseddin Keyhüsrev, Artuklular, Akkoyunlu Hükümdarı Uzun Hasan ve Osmanlı Padişahlarından bir çoğuna ait kitabe ve fermanlar Camiinin muhtelif yerlerinde görülmektedir.